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Cuando la memoria se pierde:

Para desarrollar este tema se consultó la investigación de F. Coria-Balanzat, publicado en REV NEUROL 2006; 42 (5): 306-309 307, bajo el título "Avances en la patología molecular de la enfermedad de Alzheimer", y la investigación de E. BUFILL, ET AL REV NEUROL 2006; 42 (1): 25-33 26, bajo el título "Enfermedad de Alzheimer y evolución cerebral: ¿es la enfermedad de Alzheimer un ejemplo de pleiotropía antagónica?".

La enfermedad de Alzheimer suele presentarse a partir de los 65 años de edad, y duplica su prevalencia cada cinco años. En la población de edad superior a los 85 años la prevalencia de enfermedad de Alzheimer oscila entre un 20 y un 40% en los países desarrollados. No obstante, la enfermedad de Alzheimer sería una enfermedad asociada a la edad avanzada, pero no una acompañante inevitable de la vejez. Ello sugiere la existencia de una subpoblación relativamente resistente a desarrollar lesiones de alzheimer y de otra pequeña subpoblación relativamente susceptible al desarrollo de dichas lesiones.

La enfermedad de Alzheimer, se produce con la agregación progresiva de proteínas específicas en forma de depósitos insolubles en el tejido cerebral, que tienen consecuencias tóxicas y disfuncionales para el tejido y las células donde se asientan, todo lo cual conduce a la muerte neuronal. Cuando la pérdida neuronal alcanza cierto grado, el trastorno se expresa clínicamente como deterioro cognitivo y, finalmente, demencia.

Estos depósitos insolubles de proteínas son de dos tipos: los depósitos de 'proteína beta amiloide' (péptido de 39-42 aminoácidos) y los ovillos neurofibrilares que se forman a partir de la proteína asociada a los microtúbulos tau.

Los depósitos amiloides en la enfermedad de Alzheimer son el resultado de factores genéticos y ambientales que alteran el metabolismo de la proteína precursora del amiloide beta. La acumulación de amiloide en el tejido cerebral desencadena fenómenos tóxicos que se traducen en pérdida sináptica y, más tarde, en la formación de ovillos neurofibrilares y muerte neuronal. La pérdida sináptica se correlaciona con los trastornos de memoria característicos de las primeras fases de la enfermedad, y la pérdida neuronal, con la demencia en fases más avanzadas. Esta sucesión de hechos, conocida como 'cascada amiloide', se apoya en múltiples estudios genéticos y experimentales.

Aunque se han identificado cuatro genes, relacionados con la enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo precoz y tardío, la etiología de más del 50% de los casos de esta enfermedad aún al año 2006 se desconoce. En un pequeño porcentaje de casos la enfermedad de Alzheimer es el resultado de mutaciones en genes situados en los cromosomas 1, 14 y 21. Estos casos suelen ser de inicio precoz y se transmiten en forma autosómica dominante. Las investigaciones futuras en este campo y el refinamiento de los mecanismos involucrados en la regulación del metabolismo de la proteína precursora del amiloide beta proporcionarán nuevas estrategias terapéuticas, entre las que destacan la inmunoterapia, los inhibidores enzimáticos y los agentes antiamiloideos.

La enfermedad de Alzheimer parece ser una enfermedad exclusivamente humana, que se encuentra sólo en forma incompleta en otros mamíferos, ¿Por qué?, la respuesta podría quizás encontrarse en los cambios genéticos, funcionales y estructurales que tuvieron lugar durante la evolución cerebral en el género Humano. Los genes relacionados con la enfermedad pudieron haber resultado seleccionados en la evolución por conferir determinadas ventajas a nuestra especie. El hecho de que la enfermedad se asocie a la edad avanzada iría a favor de que dichos genes podrían resultar ventajosos a edades tempranas y medias de la vida, pero tener efectos indeseables en la vejez ('pleiotropía antagónica'), dado que son especialmente vulnerables a factores relacionados con la edad avanzada, como el estrés oxidativo y la isquemia.

Los factores vasculares pueden contribuir a la mayor prevalencia de enfermedad de Alzheimer que se da en países desarrollados, donde se observan índices de hipertensión, diabetes, obesidad y niveles plasmáticos de colesterol considerablemente superiores a los observados en sociedades menos sedentarias.

La glucógeno sintasa quinasa 3b (GSK3b) es una serina/threonina quinasa originalmente identificada por su papel en la regulación del metabolismo del glucógeno. Además de estar involucrada en los procesos de señalización celular de insulina e IGF-1, está altamente expresada en cerebro existiendo numerosas evidencias acumuladas que involucran a GSK3 con la hiperfosforilación de la proteina tau, la neurotoxicidad inducida por Ab, las mutaciones de PS1, la señalización por b-catenina, y mas recientemente, la formación de Ab. Todos estos datos sugieren que la desregulación de GSK3 puede jugar un papel clave en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, GSK3b se ha convertido en una diana terapéutica muy prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras patologías del sistema nervioso central (SCN).
Los sistemas neuronales relacionados con funciones cognitivas complejas, como los del género humano, requieren una remodelación estructural durante toda la vida del individuo. Las neuronas pertenecientes a dichas áreas retendrían un alto grado de plasticidad a lo largo de la vida, por lo que en ellas persistirían propiedades que se asocian a las células inmaduras, entre ellas la expresión en la edad adulta de determinados genes relacionados con el desarrollo cerebral. Las áreas relacionadas con funciones cognitivas complejas (córtex transentorrinal y entorrinal, sistema límbico y áreas de asociación temporoparietal y prefrontal) son también las que presentan mayor número de lesiones neurofibrilares, lo que sugiere que los niveles elevados de plasticidad sináptica aumentan la vulnerabilidad a las lesiones del citoesqueleto de las neuronas. Esto podría llevarnos al siguiente razonamiento: Los adultos que no continúen en la vejez utilizando intensivamente su mente estarían más expuestos a la enfermedad de Alzheimer. Puesto que, un alto nivel educativo o la participación en actividades intelectualmente estimulantes, podrían retrasar el inicio de los síntomas, al promover una mayor eficiencia en el funcionamiento de los circuitos cerebrales implicados en funciones cognitivas complejas, incrementar la activación neuronal, la neuroplasticidad, el aporte sanguíneo a determinadas áreas cerebrales, el metabolismo aerobio, la formación de nuevas sinapsis y la neurogénesis.

Una dieta equilibrada también es importante para no gatillar la enfermedad. Ya que se requieren el aporte de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ( omega-3 y omega-6), que pueden obtenerse únicamente de la dieta, y son los principales precursores de los lípidos de la membrana neuronal. Dichos ácidos grasos son imprescindibles para un correcto funcionamiento de los sistemas de señalización neuronal y su depleción puede llevar a una reducción de la actividad cognitiva, trastornos de atención, hiperactividad, depresión y esquizofrenia. Parecen tener también una función protectora ante enfermedades cardiovasculares. Ciertos cambios en el balance entre omega-3 y omega-6 (predominio de grasas saturadas y omega-6) pueden alterar la fluidez de las membranas celulares y la rigidez de ésta. Dietas ricas en omega-3 mejoran la sobreexpresión de genes relacionados con la plasticidad sináptica, transducción de señales, metabolismo energético y metabolismo de proteínas asociadas al citoesqueleto y membranas, a la vez de estimular el crecimiento de neuritas e incrementar la función sináptica. Además, tienen efecto antioxidante.

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